Chem：南工大冯超-自由基光裂解的远程加成-南京工业大学化学与分子工程学院

近年来，自由基的合成转化得到了快速的发展，其在高分子科学、天然产物合成、药物化学和材料科学中也有广泛的应用。在近年来自由基的研究中，自由基反应的种类模式大致可以分为均裂加成、均裂取代、β-裂解和单电子转移等方式，这些方法可以和金属催化或者离子反应串联以进一步丰富自由基的转化和合成研究（图1A）。所以，基于自由基的反应逐渐发展成为现代合成有机化学的重要部分。

图1. 自由基反应的种类和本文工作的介绍（图片来源：Chem）

在一定的条件下，利用单电子转移SET的方式断裂N-O键能容易的产生相应的自由基，主要归功于断裂N-O共价键只需要较低的键裂解能，同时该反应会释放出一些小分子片段来驱动该反应的快速进行，这一方面Leonori和Studer等人做了非常突出的工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10707-10711; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12273-12276;）。通过SET途径来获取自由基并应用于反应过程需要浪费一部分离去基团，原子经济性较差（图1B）。在这种情况下，自由基加成诱导的N-O键β-裂解在原体系生成自由基的同时将产生的自由基片段应用于后续串联反应，这样提高和丰富了这类反应的转化。基于课题组工作基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14918-14922; Nat. Comm. 2015, 6, 7472;），南京工业大学冯超课题组报道了利用自由基加成诱导β-裂解的策略对4-异噁唑啉衍生物进行了开环官能团化研究。这项工作的突出特点包括：1）利用4-异噁唑啉衍生物作为有效的亲核SOMO体，并且能完成后续的开环转化；2）该策略可以温和高效的生成高价值的α-三氟甲基-β-氨基酮分子骨架；3）通过热诱导选择性的原子转移，N-O键β-裂解的开环产物可以和不同的亲电体实现开环远程双官能团化反应，丰富了该类反应的转化；4）使用容易获得的手性4-异噁唑啉也可以很容易获得高对映性的产物（图1C）。文章链接DOI：10.1016/j.chempr.2022.05.014

研究反应条件的探索

反应最初的研究是集中在光氧化还原条件下3,5-二苯基异噁唑1a'与Langlois试剂2a的开环三氟甲基化；然而，该反应无法得到所需的α-三氟甲基-β-二酮3a'。作者推测这种反应失败的主要原因是由于CF₃自由基和芳香族之间的极性不匹配的缘故，这样会导致自由基加成步骤行不通而后也阻碍了后续的开环反应。作者将芳香环体系的异噁唑啉1a'改为非芳香族二氢异噁唑啉衍生物1a，这样就可以解决CF₃自由基不能加成到芳香化合物的问题（图2）。

图2. 最初反应设想的探索（图片来源：Chem）

反应以二氢异噁唑啉衍生物1a作为三氟甲基自由基的接受体，当使用[Ir(ppy)₂(dtbbpy)](PF₆) (E^1/2ox= +1.05 V vs SCE)作为光催化剂，蓝灯光照3小时可以以核磁收率5%得到开环产物3a，产物3a以单一的非对映体形式形成，这说明了新形成的三级碳的立体构型是受相邻立体中心的控制。随后通过系统的条件筛选发现以[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(4,4′-dCF₃bpy)]PF₆ (E^1/2ox= +1.65 V vs SCE）作为催化剂，可以得到87%的产物3a。添加水有利于反应结果，这可能是水有助于提高2a的溶解度。控制实验表明，光照射和光催化剂的存在对于这种转化的成功至关重要（图3）。

图3. 实验条件的筛选和优化（图片来源：Chem）

底物范围

在得到了最优条件之后，作者对于底物范围进行了考察。当C-5位的芳基上无论是缺电子还是给电子取代基，反应都具有良好的耐受性（3a-3g）。同时，R¹取代基即可以是芳基，也可以是脂肪族取代基，它们都可以顺利地参与该反应，并以良好至优异的产率得到所需的产物（3h-3m）。以化合物1i作为该反应的底物，其C-5位包含一个环丙基，该反应也能够顺利进行，以90%的收率得到所需的产物3i，没有观察到环丙基开环副产物。其它的芳基取代基也能够与该反应兼容，在用萘基取代的1t作为该反应的底物时，以中等收率得到产物3t。含有杂环的4-异噁唑啉衍生物也具有良好的相容性（3u-3x）。除了能在反应中引入三氟甲基基团，其他的氟代试剂也可以应用于体系中，该反应可以很容易地获得一系列α-全氟烷基-β-氨基酮衍生物（3af-3am）。作者还对N-保护基进行了继续研究。当2,2,2-三氟乙氧基羰基（Tfoc）基团被Troc基团取代时，反应收率显著下降（3an）。进一步的研究表明，苄氧基羰基（Cbz）也适合这种转化，该过程可以以70%的收率得到所需的产物3ao，但其他保护基团如叔丁氧羰基（Boc）不太适合这种转化，以相对较低的产率得到产物3ap。底物如果采用苯甲酰基保护基，反应也可以55%的收率分离产物3aq。值得注意的是，当C-4位上含有取代基的时，反应不能得到所需产物（3as和3at）。在整个转化的过程中，都是以高度非对映选择性的方式进行的，这些结果表明均裂加成的方向完全由C-3位上的取代基控制，来消除空间上的排斥（图4）。

图4. 实验底物范围的探索（图片来源：Chem）

自由基加成诱导的β-断裂和后续的远程C-H功能化的研究

在做完上述反应的研究之后，作者试想是否有可能利用新生的以氮为中心的自由基进行进一步的反应研究，这样就可以实现远程的双官能团化反应，这样的例子在文献当中极少报道。当使用PhSO₂SCF₃作为自由基接受体，在相同的光氧化还原催化环境下，以二氢4-异噁唑啉衍生物4m作为模板底物，该反应可以以高产率得到三氟甲硫基磺化产物5m。光催化剂筛选表明，2CzIPN（E^1/2ox= +1.36 V vs SCE）做反应体系的光催化剂时，反应可以在30分钟内以82%的分离产率得到所需的产物，同时进一步的控制实验证明了光催化剂在该反应中的必要性（图5）。

图5. 远程双官能团化反应的探索（图片来源：Chem）

远程的官能团化反应的底物范围

利用该上述优化的实验条件，作者对反应物的底物范围也进行了相关考察。实验发现C-3位烷基取代基种类在反应中具有良好的兼容性，实验都以良好至高产率获得了相应的α-磺酰基-β-氨基酮衍生物（5a-5l）。环状底物（5d-5f），氯化物（5h）和醚（5i）都能够适用于该反应。在C-5位上具有（杂）芳基、烯基和烷基的底物也是可行的，以高产率和中等至优异的非对映选择性（5m-5w）得到所需的产物。芳环上的卤原子（F或Cl）取代基（5l-5q）和烷基取代基（5v）的醚基对反应效率影响不大。值得注意的是，具有大位阻的甲硅烷基取代基的底物（5x）也可以以高度非对映选择性顺利进行。此外，通过改变自由基接受体的结构，反应还可以很容易地引入其它合成有用的官能团，包括硫醚（5ac )、烯丙基( 5ad )、氰基( 5ae )、二硫烷基( 5af )、叠氮化物( 5ag )、炔烃( 5ah )和氯化物( 5ai )，这些转化展示了该反应的实用性和多样性（图6）。

图6. 远程官能团化反应的底物类型（图片来源：Chem）

其它多组分反应

除了原子转移反应外，移位的自由基中间体还可以用于参与其它类型的反应。例如，使用2-亚苄基丙二腈作为亲核自由基受体，该三组分反应在光氧化还原条件下也可以以35%的产率得到6a。此外，当分别使用Togni试剂和TMSN₃作为自由基前体和叠氮化物源时，三组分远程三氟甲基化-叠氮化反应在铁催化下也可以顺利完成（图7）。

图7. 其它三组分反应的实例（图片来源：Chem）

底物的合成转化和应用

同样地，作者还进行了α-三氟甲基-β-酮产物的衍生化实验。例如，以钯作为催化剂的条件下，3a会与苯硼酸进行脱氟芳基化反应，以77%的收率得到四取代的氟代烯烃产物7a。酮官能团也可以顺利进行氢化还原或格氏反应。此外，当对3a进行钯催化的烯丙基烷基化反应时，可以56％的收率顺利获得了含全碳季碳中心的产物7c（图8）。

图8. 底物的合成转化和应用实验（图片来源：Chem）

为了进一步展示这种转化的优势，作者还探索了(R)-和(S)-1y和4ak的转化。使用(R)和(S)-1y作为反应底物，可以以良好的收率和高对映纯度得到3y和3ak的两种对映体，同时，从(R)和(S)-4ak和5ak的两种对映异构体在以AIBN作为自由基引发剂时，以炔基化的对映异构体为产物的转化能够顺利进行，同时该反应的立体选择性能够得到高度的保持（图8B）。

为了更详细地了解该反应的机理，作者还进行了自由基对照实验：产物3a的形成在TEMPO存在下会被抑制。当使用自由基钟作为反应底物时，能够观察到开环产物的存在，这也证实了移位碳自由基中间体的存在。此外，Stern-Volmer荧光淬灭实验清楚地表明激发态Ir(III)会被Langlois试剂2a淬灭。此外，量子产率1a和4p的反应率分别为1.6和 1.89，这表明该反应过程是链式反应。

总结

冯超课题组报道了利用自由基加成诱导β-裂解的策略对4-异噁唑啉衍生物进行了开环官能团化，这一策略可以直接高效合成α-三氟甲基-β-氨基酮衍生物。实验通过进一步利用以氮为中心的自由基中间体发生的1,5-HAT和后续远程官能团化实现了开环远程官能团化，该转化具有原子经济性高、反应条件温和、底物适用范围广和区域选择性高等优异特性。

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/zoYf0RTdFLURi-zIgWgABQ