近日，我院王小辉教授团队在蛋白质聚集化学生物学领域取得研究新进展，通过开发光控分子钳首次实现β淀粉样蛋白（Aβ）特定寡聚体的精准捕获。研究成果以“Light-controlled molecular tweezers capture specific amyloid oligomers”为题发表在国际知名学术期刊Aggregate（2023年首次影响因子18.8）。

阿尔茨海默病（AD）是一种老年人多发的神经退行性疾病，至今仍无法治愈。Aβ聚集在AD的发生、发展过程中发挥重要作用。Aβ寡聚体是其中最具神经毒性的Aβ物种，不仅造成多种形式的神经功能损害，还会引发tau蛋白过度磷酸化、氧化应激和线粒体功能障碍等多个AD病理进程。Aβ寡聚体已成为AD诊断与治疗的潜在靶点。然而，Aβ寡聚体是具有不同尺寸、形状、构象和聚集程度的Aβ寡聚态的统称，寡聚体间的结构差异使其神经毒性千差万别。由于Aβ寡聚体的高度不稳定性和异质性，不同寡聚态的高分辨结构难以获取，导致其确切致病机理仍不清楚。因此，从单一聚集态水平上精准捕获Aβ寡聚体，对寡聚体的结构与功能研究至关重要，将有助于阐释AD病理机制和开发诊疗药物。

为此，作者通过偶联Aβ亲和性的KLVFF短肽和光致异构活性的偶氮苯基团，构建了一类Aβ特定寡聚体分子捕获工具：光控分子钳（LMTs）（图1）。刚性的偶氮苯基团能够通过其光致顺反异构有效调控两臂KLVFF单元的空间距离。当光照诱导LMTs呈顺式钳形构型时，KLVFF单元距离较近，更易与尺寸匹配的Aβ寡聚体两侧端KLVFF区域稳定结合。研究发现，光照条件下顺式LMT1能够捕获并稳定化体外合成Aβ混合体系中的Aβ二聚体以及转基因AD线虫活体内的天然Aβ二聚体。而且基于顺反式构型的性能差异，LMT1能够利用光照实现对Aβ聚集的时空二维调控，从而抑制Aβ聚集降低其毒性并减缓聚集毒性造成的AD线虫瘫痪。本工作为淀粉样蛋白特定寡聚体的精准捕获提供了一种时空二维可控的分子工具，将有助于寡聚体结构与毒性机理探究以及寡聚体靶向的诊疗开发。

硕士研究生钱程远（目前为南京大学在读博士生）为该论文的第一作者，南京工业大学为论文第一单位，王小辉教授和南京大学的王晓勇教授为论文共同通讯作者。

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/agt2.463